(A)我們使用了飲食誘導(dǎo)的NAFLD小鼠模型(Asgharpour等人，2016年)。組研志世最常脂肪給雜合的肝病肝武漢洪山特殊服務(wù)（全套服務(wù)）vx《134-8006-5952》提供外圍女上門服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達8-12周齡的C57BL/6J (B6)/129S1/SvImJ (S129)小鼠喂食西方飲食(WD；42%千卡熱量來自脂肪，含0.1%膽固醇；Harlan TD.88137)隨意消耗葡萄糖和果糖(SW；23.1克/升d-果糖+18.9克/升d-葡萄糖)持續(xù)8周(WD8)和12周(WD12)，非酒此時動物分別出現(xiàn)輕度和重度脂肪變性。因素通過DAPI染色確定細胞核形狀，被確通過蘇木精-伊紅(H&E)染色確定肝臟組織學(xué)，基因究雜界上見的精性通過蛋白質(zhì)印跡確定葉片蛋白的組研志世最常脂肪表達。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。肝病肝通過RNA-seq測定不同飲食上的非酒差異表達。(B)來自供體的因素肝組織樣品(三個健康，三個具有輕度脂肪變性的被確NAFLD，和三個具有嚴(yán)重脂肪變性的基因究雜界上見的精性na fld；健康，26-45歲；NAFLD，組研志世最常脂肪21-51歲)從Sekisui XenoTech生物銀行獲得。肝病肝通過DAPI染色確定細胞核形狀，通過H&E染色確定肝臟組織學(xué)，通過western blot確定葉片蛋白的表達。Lamin B1和FOXA2 ChIP-seq用于鑒定LADs和先鋒因子結(jié)合。武漢洪山特殊服務(wù)（全套服務(wù)）vx《134-8006-5952》提供外圍女上門服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達Credit: Genome Research (2022). DOI: 10.1101/gr.277149.122
（神秘的地球uux.cn）據(jù)by Josh Barney, University of Virginia：弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了非酒精性脂肪性肝病的關(guān)鍵觸發(fā)因素，這是一種神秘的疾病，導(dǎo)致脂肪在肝臟中堆積，原因不明。新的見解有助于解釋年輕人的情況，并可能導(dǎo)致世界上最常見的肝病的第一種治療方法。
罪魁禍?zhǔn)祝堪櫦y在包含我們DNA的細胞間隔中形成。弗吉尼亞大學(xué)科學(xué)家先前的研究表明，這些褶皺的細胞核可能與常見的代謝疾病有關(guān)，如糖尿病和脂肪肝疾病，甚至衰老本身。新的結(jié)果支持了這些發(fā)現(xiàn)，并可能導(dǎo)致針對皺紋的治療，以阻止脂肪肝疾病，并可能減緩或逆轉(zhuǎn)衰老。
“我們發(fā)現(xiàn)了一種涉及細胞核和核纖層的共同機制，這種機制導(dǎo)致患有非酒精性脂肪性肝病的老年人和年輕人肝臟中的脂肪積累，”弗吉尼亞大學(xué)藥理學(xué)部門的高級研究員伊琳娜·m·博奇基斯博士說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致新的治療方法，旨在恢復(fù)核纖層的功能，以控制異常基因，并逆轉(zhuǎn)非酒精性脂肪性肝病年輕患者或老年人的脂肪肝。”
了解非酒精性脂肪性肝病
脂肪性肝病在大量飲酒的人群中很常見——肝臟中脂肪的過量儲存是一個人大量飲酒的危險信號。但是非酒精性脂肪性肝病會侵襲那些很少喝酒或根本不喝酒的人，尤其是老年人和二型糖尿病患者。大約40%的70歲以上的人患有這種疾病。
對許多人來說，脂肪性肝病沒有任何癥狀。他們甚至可能沒有意識到自己有這種能力。但對其他人來說，它會導(dǎo)致虛弱、疲勞和腹痛，降低生活質(zhì)量。不幸的是，沒有治療方法。
醫(yī)生們一直難以理解是什么引發(fā)了非酒精性脂肪性肝病，但UVA的新發(fā)現(xiàn)表明，這可能是由包含我們細胞操作指令的“硬盤驅(qū)動器”內(nèi)部的故障造成的，至少部分是如此。這些變化始于儲存我們?nèi)旧w的細胞核，并改變某些基因的活性——最終導(dǎo)致脂肪在肝臟中積累。
新的研究表明，斷層開始于細胞核中被稱為薄片的部分。核膜層充當(dāng)核膜和核膜內(nèi)包含的遺傳物質(zhì)(稱為染色質(zhì))之間的系繩。Bochkis和她的團隊發(fā)現(xiàn)，薄層中皺紋的形成會影響控制脂肪儲存的基因的活性。當(dāng)這些基因變得過度活躍時，肝臟就會充滿多余的脂肪，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病。
為了驗證他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員觀察了從年齡在21-51歲的非酒精性脂肪肝患者中收集的肝細胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了他們所期望的:褶皺葉片。研究人員說，這有助于解釋為什么這種疾病可以襲擊任何年齡的人，并且應(yīng)該有助于識別那些處于危險中的人。
通過針對薄層中的有害變化，研究人員可能能夠開發(fā)出治療甚至預(yù)防非酒精性脂肪性肝病(以及可能的其他代謝疾病甚至衰老)的方法。例如，Bochkis說，科學(xué)家可能能夠使用定制的病毒將不同的核纖層蛋白輸送到肝臟，以平滑細胞膜的表面，并使細胞恢復(fù)正常功能。
“目前沒有治療非酒精性脂肪性肝病的方法，也沒有對患者進行分層的方法，”Bochkis說。“我們的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致分層的改善和一種沒有副作用的新治療方法，在這種方法中，恢復(fù)薄層功能可以使細胞恢復(fù)到具有適當(dāng)基因表達的健康狀態(tài)。”
這項研究發(fā)表在《基因組研究》雜志上。
相關(guān)：發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重非酒精性脂肪性肝病的可能遺傳基礎(chǔ)和小鼠模型
（神秘的地球uux.cn）據(jù)by Liz Ahlberg Touchstone, University of Illinois at Urbana-Champaign：伊利諾伊大學(xué)香檳分校的研究人員發(fā)現(xiàn)，突變或受損的基因可能是一種嚴(yán)重、神秘的非酒精性脂肪性肝病的原因。研究人員發(fā)現(xiàn)，缺乏SRSF1基因的小鼠和人類肝細胞表現(xiàn)出非酒精性脂肪性肝炎(也稱為NASH)的所有特征。
伊利諾伊州生物化學(xué)教授Auinash Kalsotra說，這種獨特的小鼠模型捕捉到了肝臟中多余脂肪、炎癥和疤痕的所有三個特征，為更好地理解和開發(fā)NASH的治療方法打開了大門。研究人員將他們的結(jié)果發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的數(shù)據(jù)，估計有25%的美國人患有非酒精性脂肪性肝病，多達三分之一的患者也會出現(xiàn)炎癥和疤痕，這屬于納什分類。
“現(xiàn)在還不清楚為什么某些人最終會患上NASH，”卡爾索特拉說。“到目前為止，還沒有任何基因與納什直接相關(guān)。這被認(rèn)為是一個進展:在肝臟受傷或變得肥胖后，如果你不檢查它，它將向NASH發(fā)展。但并不是每個脂肪肝患者都會患上NASH，而且似乎是隨機的，所以為什么會發(fā)生這種情況非常令人困惑。”
卡爾索特拉說，另一個使納什研究變得困難的問題是缺乏好的動物或細胞模型。雖然一些模型結(jié)合了一兩種癥狀，然后施加其他損傷來模擬NASH患者的情況，但它們并沒有給出該疾病的準(zhǔn)確描述。
Kalsotra的小組開始研究SRSF1，一種在細胞中協(xié)助剪接RNA的蛋白質(zhì)，以研究其剪接活性。他們培育了一系列缺乏該基因的小鼠來學(xué)習(xí)其剪接活性。這些老鼠很快就自發(fā)地出現(xiàn)了NASH的所有癥狀。
“我們看到這個非常興奮，因為我們認(rèn)為，這可能是這種疾病的模型。但首先，我們必須弄清楚為什么SRSF1與肝病相關(guān)的機制，”該研究的第一作者研究生Waqar Arif說。
研究人員發(fā)現(xiàn)，該機制與最初認(rèn)為的SRSF1的剪接活性無關(guān)，而是因為它在DNA解鏈過程中保護肝臟免受DNA損傷，因此其代碼可以轉(zhuǎn)錄成RNA。沒有SRSF1蛋白，肝細胞開始關(guān)閉。
“發(fā)生的情況是，由于DNA發(fā)生了大范圍的損傷，細胞想要死亡。但是它沒有能量進行常規(guī)的程序性細胞死亡過程。損害如此嚴(yán)重，以至于一切都停止了，”卡爾索特拉說，他也是伊利諾伊州卡爾·r·沃斯基因組生物學(xué)研究所和癌癥中心的成員。
卡爾索特拉說，這與之前假設(shè)的途徑相反。不是多余的脂肪導(dǎo)致細胞損傷，而是細胞損傷首先出現(xiàn)，脂肪堆積是因為細胞不能履行其包裝消化脂肪的功能。隨著免疫系統(tǒng)試圖清除死亡和垂死的細胞，炎癥加劇，然后纖維化出現(xiàn)，因為死亡組織的斑塊上形成了疤痕，試圖將肝臟保持在一起。研究人員在沒有SRSF1的小鼠和缺乏SRSF1的人類肝細胞系中都發(fā)現(xiàn)了相同的序列。
“這些發(fā)現(xiàn)告訴我們，肝細胞的基因組必須得到適當(dāng)?shù)木S護，”卡爾索特拉說。“肝細胞比我們身體中的任何其他細胞都更容易受到毒素和DNA損傷。這項研究表明，當(dāng)肝細胞遇到過度的DNA損傷時，就會出現(xiàn)這些NASH癥狀。SRSF1對此起著保護作用。它充當(dāng)肝臟基因組的守護者。”
研究人員希望這些小鼠將有助于其他研究NASH的研究人員，既有助于了解該疾病，也有助于探索潛在的治療目標(biāo)。
“我們想看看是否在某些情況下，人類肝臟或其他動物的SRSF1以某種方式失活，”Kalsotra說。“例如，可能有一些毒素或藥物或其他環(huán)境污染物會導(dǎo)致SRSF1基因失活。弄清楚導(dǎo)致SRSF1沉默的觸發(fā)因素可以指出治療目標(biāo)，以及是否可以在這里應(yīng)用像抗癌藥物這樣的防止DNA損傷的東西。有趣的是，許多NASH患者也會患上癌癥。這與DNA損傷有關(guān)嗎？”
研究人員還計劃探索其他基因是否以這種方式保護DNA，以及對其中任何一個基因的損害是否也會導(dǎo)致NASH病理。

(責(zé)任編輯：時尚)